Krebs

Deregulierung des zellulären Stoffwechsels

Für ein ungehindertes Wachstum profitieren Tumore nicht nur von einer deregulierten Kontrolle der Zellproliferation, sondern auch von entsprechenden Anpassungen des Energiestoffwechsels, um das Zellwachstum und die Zellteilung zu fördern. Sie sind in der Lage, den zellulären Stoffwechsel zu verändern oder umzuprogrammieren, um die neoplastische Vermehrung effizient zu unterstützen. Unter aeroben Bedingungen verarbeiten normale Zellen Glukose zunächst über die Glykolyse im Zytosol zu Pyruvat und anschließend in den Mitochondrien zu Kohlendioxid; unter anaeroben Bedingungen wird die Glykolyse bevorzugt und relativ wenig Pyruvat an die Sauerstoff verbrauchenden Mitochondrien weitergeleitet. Otto Heinrich Warburg war der erste, der ein anomales Merkmal des Energiestoffwechsels von Krebszellen beobachtete.

Vermeidung der Zerstörung des Immunsystems

Einige Krebszellen entwickeln Mechanismen, um sich sowohl der Immunüberwachung als auch dem Angriff durch das Immunsystem des Wirts zu entziehen. Eine Möglichkeit, wie die Zellen dies tun, ist die Umgehung der normalen Mechanismen der Immun-Checkpoints. Als Immun-Checkpoints werden die eingebauten Kontrollmechanismen des Immunsystems bezeichnet, die die Selbsttoleranz aufrechterhalten und Kollateralschäden während einer physiologischen Immunreaktion vermeiden helfen. Tumorspezifische T-Zellen müssen zwischen der Zerstörung der Tumorzelle und dem Überleben der Zielzelle unterscheiden. Entscheidend Wichtig für die Unterscheidung sind Proteine sowohl auf der T-Zelle als auch auf der Zielzelle. Tumorzellen exprimieren Moleküle, die Apoptose auslösen oder T-Lymphozyten hemmen. So führt beispielsweise PD-L1 auf der Oberfläche von Tumorzellen zur Unterdrückung von T-Lymphozyten. FasL hingegen kann die Apoptose von T-Lymphozyten auslösen. Einige Krebszellen versuchen auch, sich gegen mögliche zytotoxische CD8+ T-Zellen zu wehren, die ein grundlegendes Element der Anti-Tumor-Immunität sind. Sie verringern ihre MHC I-Expression und vermeiden es, von den zytotoxischen T-Zellen entdeckt zu werden. Die Unterbrechung der Moleküle des apoptotischen Signalwegs führt ebenfalls zu einer erfolgreichen Immunumgehung durch den Tumor. Caspase 8, Bcl-2 oder IAP sind u.a. wichtige Angriffspunkte.

Anhaltende Angiogenese

Ein expandierender Tumor hat einen erhöhten Bedarf an Nährstoffen, um sein Wachstum und seine Ausbreitung aufrechtzuerhalten. Der Tumor benötigt neue Blutgefäße, um die Krebszellen mit ausreichend Sauerstoff zu versorgen. Um dies zu erreichen, erwerben die Krebszellen die Fähigkeit zur Angiogenese, dem Prozess der Bildung neuer Blutgefäße. Die Krebszellen steuern die Bildung neuer Blutgefäße, indem sie Signalmoleküle freisetzen, die den "angiogenen Schalter" aktivieren. Durch die Ausnutzung dieses Schalters werden die im Tumor vorhandenen nicht kanzerösen Zellen zur Bildung von Blutgefäßen angeregt.

Aktivierung von Invasion und Metastasierung

Die Fähigkeit, in benachbarte Gewebe einzudringen, entscheidet darüber, ob ein Tumor gut- oder bösartig ist, und macht den Krebs zu einer tödlichen Bedrohung. Die Metastasierung ermöglicht ihre Ausbreitung im Körper und erschwert die Behandlung in hohem Maße. Die Krebszellen müssen eine Vielzahl von Veränderungen durchlaufen, damit sie die Fähigkeit zur Metastasierung erlangen können. Die Metastasierungskaskade stellt einen mehrstufigen Prozess dar, der die lokale Invasion der Tumorzellen, das Eindringen in die Blutgefäße, den Austritt der Krebszellen aus dem Kreislauf und die Ansiedlung im neuen Gewebe umfasst. Im frühesten Stadium der erfolgreichen Ausbreitung von Krebszellen passt sich der primäre Krebs an den sekundären Ort der Tumorkolonisation an, wobei der Tumor-Stroma-Crosstalk eine Rolle spielt.

Entwicklung der phänotypischen Plastizität

Im Vergleich zu der enormen Menge an Entwicklung und Differenzierung, die während der Organogenese stattfindet, sind Säugetierzellen in der Regel in ihrem Differenzierungsvermögen eingeschränkt. Diese Beschränkung ermöglicht es den Zellen, innerhalb ihres jeweiligen Gewebes organisiert und funktionell zu bleiben. Bei Krebs jedoch durchlaufen die Zellen molekulare und phänotypische Veränderungen, die es ihnen ermöglichen, verschiedene Identitäten entlang eines phänotypischen Spektrums anzunehmen, das als zelluläre Plastizität bezeichnet wird. Dazu gehören die Dedifferenzierung von reifen Zellen zu Vorläuferzellen, die blockierte Differenzierung von Vorläuferzellen und die Transdifferenzierung in verschiedene Zelllinien. Die Übergänge EMT und Mesenchym-zu-Epithel (MET) sind gut charakterisierte Beispiele für entwicklungsspezifische Regulationsprogramme, die der Transdifferenzierung ähneln. Veränderungen des zellulären Phänotyps sind für das Fortschreiten von Krebs wichtig, da diese Veränderungen die Tumorentstehung und Metastasierung, die Immuninvasion, die Chemoresistenz und viele andere Aspekte des Tumorwachstums erleichtern können.

Genomische Instabilität und Mutation

Genomische Instabilität und damit Mutabilität bringen Krebszellen mit genetischen Veränderungen hervor, die das Fortschreiten des Tumors vorantreiben. Bestimmte mutierte Genotypen verschaffen Subklonen von Zellen einen Selektionsvorteil und ermöglichen es ihnen, sich auszubreiten und schließlich in einer lokalen Gewebeumgebung zu dominieren. Die Genomreparaturmaschinerie von Säugetieren erkennt und behebt Defekte in der DNA und sorgt dafür, dass die Rate spontaner Mutationen bei jeder Zellgeneration gering ist. Um die Zahl der mutierten Gene zu erhöhen, die für die Tumorentstehung benötigt werden, versuchen Krebszellen, die Mutationsrate zu erhöhen. Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber mutagenen Substanzen und ein Zusammenbruch der genomischen Erhaltungsmaschinerie in mehreren Komponenten sind die Hauptfaktoren für die Erhöhung der Mutationsrate. Defekte in der DNA-Wartungsmaschinerie - oft als "Wächter" des Genoms bezeichnet - korrelieren positiv mit der Entwicklung von Krebs beim Menschen. Der so genannte "Wächter des Genoms", p53, spielt zusammen mit der Telomerase die zentrale Rolle in dieser Maschinerie.

Nicht-mutionale epigenetische Umprogrammierung

Im Gesamtbild der Krebsmerkmale wird die "nichtmutationsbedingte epigenetische Umprogrammierung" als ein neues Merkmal betrachtet. Dabei handelt es sich um eine zusätzliche, scheinbar unabhängige Form der Reprogrammierung des Genoms, die rein epigenetisch regulierte Veränderungen der Genexpression umfasst. Epigenetische Veränderungen lassen sich als Veränderungen in der Gen- und Histonmodifikation, in der Chromatinstruktur und in der Auslösung von Genexpressionsschaltern zusammenfassen, die durch positive und negative Rückkopplungsschleifen über die Zeit stabil gehalten werden. Sie regulieren die Genexpression in entwicklungsfähigen und erwachsenen Zellen. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass analoge epigenetische Veränderungen zum Erwerb charakteristischer Fähigkeiten während der Tumorentwicklung und des Fortschreitens von Malignität beitragen können.

Die nicht mutationsbedingte epigenetische Umprogrammierung ist der Schlüssel zur Ermöglichung der oben erwähnten Fähigkeit zur phänotypischen Plastizität. Die epigenetische Umprogrammierung führt zu einer dynamischen transkriptomischen Heterogenität, einem Merkmal von Krebszellen, die bösartige TMEs besiedeln. ZEB1, der Hauptregulator der EMT, ist ein gutes Beispiel für eine nichtmutative epigenetische Umprogrammierung. Es induziert die Expression einer Histon-Methyltransferase, SETD1B, die ihrerseits die ZEB1-Expression in einer positiven Rückkopplungsschleife aufrechterhält, die den (invasiven) EMT-Regulationszustand aufrechterhält. In ähnlicher Weise führt die Hochregulierung des Transkriptionsfaktors SNAIL1 aufgrund von Veränderungen der Chromatinlandschaft zum Aufbau der EMT. Die Chromatinmodifikatoren, die für die Veränderungen verantwortlich sind, sind nachweislich für die Aufrechterhaltung des phänotypischen Zustands erforderlich.

Polymorphe Mikrobiome

Immer mehr Studien belegen, dass die von den ansässigen Bakterien und Pilzen geschaffenen Ökosysteme - die Mikrobiome - tiefgreifende Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit haben. Das Darmmikrobiom war der Vorreiter in diesem neuen Grenzbereich. Mehrere Gewebe und Organe haben assoziierte Mikrobiome, die sich durch eine besondere Populationsdynamik und Vielfalt mikrobieller Arten und Unterarten auszeichnen. In Bezug auf Krebs gibt es immer mehr Belege dafür, dass die polymorphe Variabilität des Mikrobioms zwischen Individuen einer Population den Krebs-Phänotyp beeinflussen kann. Mikroorganismen, vor allem, aber nicht ausschließlich Bakterien, können direkt krebserregend sein, die Immunreaktion des Wirts beeinflussen und so die Entstehung von Krebs begünstigen, und sie können wichtige Faktoren für die Wirksamkeit einer Krebstherapie sein. Die Beeinflussung des Mikrobioms ist eine vielversprechende Möglichkeit, den Verlauf der Krebserkrankung zu beeinflussen.

Butyrat produzierende Bakterien sind ein Beispiel für spezifische Bakterienarten, die die Tumorentstehung fördern. Studien haben gezeigt, dass sowohl Mausmodelle als auch Patienten mit Dickdarmkrebs, die mit Butyrat-produzierenden Bakterien besiedelt waren, mehr Tumore entwickelten als Mäuse, denen solche Bakterien fehlten. Die Produktion des Metaboliten Butyrat hat komplexe physiologische Wirkungen, einschließlich der Induktion von alternden Epithel- und Fibroblastenzellen.