Huntington's Disease

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine neurodegenerative Störung, die durch eine Trias aus motorischen, kognitiven und psychiatrischen Symptomen gekennzeichnet ist. Die Pathologie der Huntington-Krankheit betrifft in erster Linie die Basalganglien und den Kortex, was zu motorischen Symptomen wie Chorea, Dystonie und Bradykinesie führt. Zu den kognitiven Beeinträchtigungen gehören Defizite in der Exekutivfunktion, im Gedächtnis und in der Aufmerksamkeit, während sich psychiatrische Symptome in Form von Depressionen, Angstzuständen und Psychosen äußern können.

HD wird durch eine Mutation im Huntingtin (HTT)-Gen verursacht, die zu einer abnormalen Expansion einer CAG-Wiederholung in der kodierenden Region des Gens führt. Diese erweiterte Wiederholung führt zur Produktion eines mutierten Huntingtin-Proteins, das sich in den Nervenzellen anreichert und deren Funktion stört. Obwohl die Krankheit durch die Mutation eines einzigen Gens ausgelöst wird, hat die intensive Forschung zahlreiche andere Gene mit der Pathogenese in Verbindung gebracht. Transkriptionsfaktoren wie CBP und p53 werden sequestriert, VDACs und TOMs sind beeinträchtigt und die Dopamin- und Glutamatsignalisierung ist gestört.

HD wird autosomal-dominant vererbt, d. h. Personen mit einem einzigen mutierten HTT-Allel haben ein erhöhtes Risiko, an der Krankheit zu erkranken, wobei die Symptome typischerweise im mittleren Erwachsenenalter auftreten. Weltweit sind etwa 2,71 Menschen pro 100.000 von der Krankheit betroffen. Im Folgenden werden die biochemischen Kernprozesse der Huntington-Krankheit beschrieben und wichtige Zielmoleküle für die therapeutische Forschung sowie geeignete Antikörper und Proteine für die weitere Forschung vorgestellt.

Das mutierte Huntington-Protein bei der Huntington-Krankheit enthält einen erweiterten Polyglutamin-Trakt, der es anfällig für Fehlfaltung und Aggregation macht.

Transkriptionelle Dysregulierung

Sequestration von Transkriptionsfaktoren: Mutant huntington kann wichtige Transkriptionsfaktoren wie das CREB-bindende Protein (CBP) und p53 absondern. CBP ist ein Co-Aktivator, der an der Regulierung mehrerer Gene beteiligt ist, die für das Überleben und die Funktion von Neuronen entscheidend sind. Seine Sequestrierung durch die Huntington-Mutante beeinträchtigt seine Fähigkeit, die Genexpression zu aktivieren. Histon-Modifikationen: Die Huntington-Mutation kann auch die Histon-Acetylierung beeinträchtigen, eine wichtige epigenetische Modifikation, die die Genexpression reguliert. Es hat sich gezeigt, dass die Histon-Acetylierung reduziert wird, was zu kondensiertem Chromatin und einer geringeren Zugänglichkeit von Genen für die Transkription führt.

Veränderte Proteinfaltung

Das mutierte Huntington-Protein bei der Huntington-Krankheit enthält einen erweiterten Polyglutamin-Trakt, der es anfällig für Fehlfaltung und Aggregation macht. Die PolyQ-Strecke befindet sich auf Exon 1, das abgespalten wird, wobei das resultierende N-terminale Fragment ausreicht, um eine Aggregation zu verursachen. Diese aggregierten mutierten Proteine überwältigen die Proteinabbaumaschinerie der Zelle, einschließlich des Ubiquitin-Proteasom-Systems und der Autophagie-Wege.

Beeinträchtigter Proteinabbau

Infolgedessen ist das Chaperon-Netzwerk der Zelle überlastet, so dass sich andere metastabile Proteine falsch falten, was zu einem komplexen Phänotyp des Funktionsverlusts führt, der die Neurodegeneration begünstigt. Dieser gestörte Proteinabbau führt zu zellulärer Dysfunktion und schließlich zum Absterben von Neuronen, was zu der bei Huntington beobachteten fortschreitenden Neurodegeneration beiträgt.

Bemühungen zur Verbesserung der Proteinabbauwege oder zur Erleichterung des Abbaus aggregierter Proteine sind vielversprechende Strategien in der Huntington-Forschung, die das Potenzial haben, die toxischen Auswirkungen der Proteinansammlung zu mildern und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

Mitochondriale Dysfunktion

Bei der Huntington-Krankheit sind die Mitochondrien weniger effizient bei der Energieerzeugung durch oxidative Phosphorylierung, was zu Energiedefiziten in den betroffenen Neuronen führt. Das mutierte Huntington-Protein kann mit mehreren wichtigen mitochondrialen Antigenen wie den spannungsabhängigen Anionenkanälen (VDACs) und den TOM-Proteinen (Translocase of the outer membrane) interagieren und deren Funktion beeinträchtigen. Diese Wechselwirkungen führen zu einer gestörten Integrität der mitochondrialen Membran und einer beeinträchtigten Energieproduktion. Darüber hinaus wurden im Blut von HD-Patienten Antikörper gegen diese mitochondrialen Antigene nachgewiesen, was auf eine Autoimmunreaktion gegen dysfunktionale Mitochondrien schließen lässt.

Diese Funktionsstörung führt zu einem erhöhten oxidativen Stress, der die Zellen schädigt und die Neurodegeneration bei Huntington verschlimmert. Darüber hinaus stören eine beeinträchtigte mitochondriale Dynamik und ein gestörter Transport die Verteilung gesunder Mitochondrien innerhalb der Neuronen, was deren Degeneration weiter begünstigt.

Gestörte Neuronale Schaltkreise

Mutant huntington protein can directly interfere with various neuronal antigens, resulting in the breakdown of essential connections in the brain. Preferred targets of mutant huntington protein are synaptic vesicle release and neurotransmitter receptors, like the NMDA receptor. They are adversely affected, ultimately impairing synaptic plasticity and connectivity.

Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 1B (PPP1R1B/DARPP-32) reguliert die Übertragung von Dopamin- und Glutamatsignalen in striatalen Neuronen. Die Huntington-Mutation bei der Huntington-Krankheit stört die Funktion von DARPP-32, was zu einer abnormen Signalübertragung in den striatalen Schaltkreisen beiträgt. Diese Störung hat direkte Auswirkungen auf die motorische Kontrolle und die kognitiven Funktionen, die bei Huntington beeinträchtigt sind.

Ein weiteres mögliches Ziel für das mutierte Huntington-Protein ist der Dopamin-D2-Rezeptor (DRD2). Eine veränderte Expression und Funktion von DRD2 kann wie DARPP-32 zu einem Ungleichgewicht in der Dopamin-Signalübertragung führen, was sich auf die motorische Kontrolle auswirkt und möglicherweise zu der charakteristischen Chorea bei Huntington beiträgt.

Therapeutische Ansätze für HD

Der Mechanismus und die Art und Weise, in der die Cystein-Adenosin-Guanin-Expansion zu einer giftigen Wirkung auf das Neuron führt, sind noch nicht eindeutig geklärt. Da es sich bei der Huntington-Krankheit um eine monogene Erbkrankheit handelt, stellt die Senkung des mutierten Huntingtins eine vielversprechende therapeutische Strategie dar. Strategien zur Senkung von Huntingtin konzentrieren sich meist auf Nukleinsäureansätze, wie kleine interferierende RNAs (siRNAs) und Antisense-Oligonukleotide (ASOs). Bislang wurde jedoch noch kein wirksames Mittel zur Behandlung von Huntington gefunden.

Ein neuer Ansatz identifiziert wesentliche Merkmale des PolyQ-Amyloid-Kerns. Dieses Muster kodiert einen viersträngigen sterischen Reißverschluss mit ineinander verschachtelten Q-Seitenketten. Einmal gebildet, vergiftet der Reißverschluss sein eigenes Wachstum. Diese Selbstvergiftung kann ausgenutzt werden, um die Amyloidbildung zu blockieren, indem polyQ vor der Keimbildung genetisch oligomerisiert wird und dadurch die Krankheit verlangsamt wird.

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