Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit (Idiopathisches Parkinson-Syndrom, IPS) oder Morbus Parkinson ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Es handelt sich um eine chronisch fortschreitende Erkrankung des Zentralnervensystems, die durch vier motorische Kardinalsymptome gekennzeichnet ist: Muskelzittern (Tremor), verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), Muskelstarre (Rigor) und Haltungsinstabilität. Mit fortschreitender Krankheit können auch nichtmotorische Symptome auftreten, darunter kognitiver Verfall, verändertes Verhalten und Schlafstörungen. IPS tritt typischerweise ab einem Alter von 60 Jahren und älter auf, mit einer Inzidenz von etwa 150–200/100.000 Personen. Sie ist bei Männern häufiger als bei Frauen. Die meisten Fälle von IPS werden durch Umweltfaktoren verursacht. Allerdings handelt es sich bei 10–15 % der Fälle um eine früh einsetzende familiäre Parkinson-Krankheit, und in genomweiten Studien wurden mehr als 40 genetische Risikofaktoren identifiziert.

Auf zellulärer Ebene ist IPS durch den fortschreitenden Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNc) gekennzeichnet, einer Region des Mittelhirns, die für motorische Kontrolle essentiell ist. Die Degeneration dieser Neuronen führt zu einer verminderten Dopaminproduktion und einer veränderten Signalübertragung im Striatum der Basalganglien, was zur Feinmotorikkontrolle beiträgt. Motorische Symptome treten typischerweise auf, wenn 50–80 % der dopaminergen SNc-Neuronen degeneriert sind. Jede Seite des menschlichen SNc enthält lediglich 400.000 bis 500.000 dopaminerge Neuronen.

Die Hauptrisikofaktoren für IPS sind Alter und Umweltfaktoren wie mitochondriale Gifte, Schwermetalle, Pestizide oder traumatische Hirnverletzungen. Der oxidative Metabolismus von Dopamin in den dopaminergen Zellen durch die mitochondrialen Monoaminoxidase-Isoformen MAOA und MAOB führt zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), oxidativem Schaden und letztendlich zum Zelltod. Es wird vermutetn, daß dopaminerge Neuronen des SNc aufgrund ihrer hohen Stoffwechselaktivität besonders empfindlich auf oxidativen Stress reagieren.

Neben idiopathischen Ursachen gelten Mutationen in mehreren Genen als Faktoren für Anfälligkeit für IPS oder stehen im Zusammenhang mit autosomal-dominanten oder rezessiven Formen der Krankheit.

Mechanismen der Neuronendegeneration bei Parkinson

Wichtige Targets im Zusammenhang mit IPS

Mehr als 40 Proteine werden mit IPS in Verbindung gebracht, einschließlich:

SNCA

Alpha-Synuclein (SNCA, autosomal-dominanter Locus PARK1) ist ein im menschlichen Gehirn häufig vorkommendes neuronales Protein, das den synaptischen Vesikeltransport und die anschließende Neurotransmitterfreisetzung reguliert. IPS wird aufgrund der charakteristischen Ansammlung von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein als Synukleopathie klassifiziert.

Unter pathologischen Bedingungen können ROS Konformationsänderungen von normalem Alpha-Synuclein in nichtfibrilläre, fehlgefaltete Aggregate verursachen. Normalerweise wird fehlerhaft gefaltetes Alpha-Synuclein-Protein durch das Ubiquitin-Proteasom-System markiert und abgebaut, und die größeren Aggregate unterliegen einem lysosomalen Abbau. Sie können jedoch auch unlösliche Klumpen bilden, sogenannte Lewy-Körperchen. Lewy-Körperchen (LB) treten auch bei der neurodegenerativen Erkrankung Lewy-Körperchen-Demenz auf, die ähnliche Symptome wie Parkinson zeigt. Das Ausmaß der LB-Pathologie wird beim Braak-Stadium des IPS berücksichtigt.

Fehlgefaltetes Alpha-Synuclein in einem Neuron kann die Fehlfaltung von Alpha-Synuclein in benachbarten Neuronen induzieren. Diese sich ausbreitende Pathologie liegt möglicherweise der fortschreitenden Natur des IPS zugrunde. Falsch gefaltetes Alpha-Synuclein kann verschiedene zelluläre Prozesse, wie den Proteinabbau und die Mitochondrienfunktion, stören, was zu zellulärer Dysfunktion und zusätzlichem oxidativem Stress führt, der die Pathologie weiter vorantreibt. Es wird angenommen, daß die durch die Ansammlung von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein verursachte neuronale Toxizität zur Degeneration dopaminerger Neuronen im SNc beiträgt.

Schließlich hyperaktivieren Aggregate von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein die MAPK-Signalübertragung und fördern so Neuroinflammation. Entzündungen tragen außerdem zur Degeneration von Neuronen und zum Fortschreiten der Krankheit bei.

Die anfängliche Bildung von Alpha-Synuclein-Aggregaten wird normalerweise durch Faktoren ausgelöst, die zellulären und oxidativen Stress verursachen. Allerdings kann die Bildung dieser Aggregate auch durch bestimmte Punktmutationen im SNCA-Gen begünstigt werden. Epigenetische Faktoren wie ein geringer Methylierungsgrad zweier CpG-Inseln im SNCA-Gen wurden beispielsweise als Faktoren identifziert, die zu IPS beitragen.

SNCA Antikörper

GBA

Das GBA-Gen kodiert für das lysosomale Enzym Beta-Glucocerebrosidase (Beta-GC), das eine zentrale Rolle beim Zellmembranumsatz und dem Abbau komplexer Lipide spielt. Mutationen in diesem Gen sind der häufigste genetische IPS Risikofaktor: bis zu 10% der IPS weisen eine GBA-Mutation auf, verglichen mit 1% der nicht betroffenen Bevölkerung. Eine heterozygote GBA-Mutation erhöht das IPS-Risiko um das Fünf- bis Achtfache. Insgesamt sind mehr als 100 Varianten des GBA-Gens bekannt, die die enzymatische Aktivität des Proteins verringern, das Protein destabilisieren oder seine lysosomale Lokalisierung verändern.

Die Anhäufung des Beta-GC-Substrats Glucocerebrosid in Lysosomen führt zu lysosomaler Dysfunktion und trägt vermutlich zur Alpha-Synuclein-Aggregation bei und verschlimmert die Neuroinflammation weiter.

Homozygote Mutationen im GBA verursachen Morbus Gaucher (GD), eine lysosomale Speichererkrankung, die hauptsächlich Leber, Milz und Knochen betrifft. Über diese Organe hinaus kann sich GD auch im Zentralnervensystem manifestieren und GD-Patienten werden basierend auf der Beteiligung des Gehirns und den neurologischen Symptomen in drei Typen eingeteilt.

GBA Anikörper

LRRK2

Leucin-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2, autosomal-dominanter Locus PARK8) ist ein komplexes 253-kDa-Protein mit mehreren Domänen und Aktivitäten, das im Gehirn, in der Lunge, in den Nieren und im Immunsystem exprimiert wird. LRRK2 hat sowohl GTPase- als auch Kinaseaktivitäten. Mutationen im LRRK2-Gen sind der zweithäufigste genetische Risikofaktor für sporadisches IPS und machen bis zu 1% der IPS-Fälle aus. LRRK2-Mutationen gehören auch zu den häufigsten Ursachen für familiäres IPS, und Personen, die Gain-of-Function-Mutationen in LRRK2 erben, haben ein höheres Risiko, die Krankheit im späteren Leben zu entwickeln. Es wird angenommen, daß eine erhöhte Kinaseaktivität die pathogene Wirkung der mit IPS verbundenen LRRK2-Variante auslöst.

Aufgrund des breiten Spektrums an Kinasesubstraten ist die Neuropathologie von LRRK2 sehr vielfältig. LRRK2-Mutationen können Alpha-Synuclein beeinflussen und wurden mit Neuroinflammation sowie mitochondrialer und Ubiquitin-Proteasom-Dysfunktion in Verbindung gebracht – alles Faktoren, die zu IPS beitragen.

Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass niedermolekulare LRRK2-Inhibitoren neuroprotektiv wirken können, was darauf hindeutet, dass Therapien, die auf LRRK2 abzielen, bei einer größeren Patientenpopulation von Nutzen sein könnten.

LRRK2 Antikörper

VPS35

Die vakuoläre Proteinsortierung 35 (VPS35, autosomal-dominanter Locus PARK17) ist Teil des Retromer-Proteinkomplexes, der für die Sortierung von Proteinen vom Endosom bis zur Zellmembran und zum Trans-Golgi-Netzwerk verantwortlich ist. VPS35 rekrutiert den WASH-Komplex zur endosomalen Membran, der für die endosomale Proteinsortierung notwendig ist.

Die VPS35 D620N-Mutation tritt bei 0,1–1% der Patienten mit familiärer Parkinson-Krankheit auf. Diese Mutante assoziiert schlecht mit dem WASH-Komplex und beeinträchtigt daher dessen Rekrutierung zum Endosom. VPS35 D620N ist auch an der mitochondrialen Dysfunktion beteiligt. Daher könnten Mutationen in VPS35 durch gestörte lysosomale Aktivität und folglich die Akkumulation von Alpha-Synuclein-Aggregaten zu IPS beitragen und den oxidativen Stress durch mitochondriale Dysfunktion erhöhen.

VPS35 Antikörper

Parkin

Die E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Parkin (PRKN, autosomal rezessiver Locus PARK2) koordiniert mitochondriale Kontrollmechanismen und moduliert die lysosomale Homöostase unter Zellstress. Das Protein reguliert auch die Kontaktstellen zwischen Mitochondrien und Lysosomen.

PRKN Mutationen sind die häufigste Ursache für früh einsetzendes IPS. Es wird angenommen, daß der Verlust der E3-Ligase-Aktivität von Parkin sowohl bei der vererbten als auch bei der sporadischen Erkrankung eine pathogene Rolle spielt.

Parkin Antikörper

Dr. Stefan Pellenz, PhD

Product Manager at antibodies-online.com

Goal-oriented, time line driven scientist, proficiently trained in different academic institutions in Germany, France and the USA. Experienced in the life sciences e-commerce environment with a focus on product development and customer relation management.

Mehr Informationen zum Autor