Autophagie
Die Autophagie ist ein hochregulierter, selbstabbauender Prozess, der die Entfernung unnötiger oder dysfunktionaler zellulärer Komponenten erleichtert. Dieser lysosomenabhängige Weg ist evolutionär konserviert und orchestriert die Aufnahme, den Abbau und das Recycling zellulärer Inhalte, einschließlich langlebiger Proteine und Organellen, wodurch die zelluläre Homöostase und das Überleben unterstützt werden. Autophagie wird unter Bedingungen des Nährstoffmangels induziert sowie in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen, darunter Entwicklung, Differenzierung, neurodegenerative Erkrankungen, Stress, Infektionen, Fettleibigkeit und Krebs.
Drei Hauptformen der Autophagie werden üblicherweise beschrieben: Makroautophagie, Mikroautophagie und Mitophagie, sowie die chaperon-vermittelte Autophagie (CMA). Die Makroautophagie ist der primäre Mechanismus und beinhaltet die Sequestrierung von zytoplasmatischen Zielstrukturen innerhalb eines doppelmembranigen Vesikels – dem Autophagosom. Das Autophagosom wird durch das Zytoplasma transportiert und fusioniert anschließend mit einem Lysosom. Im resultierenden Autolysosom werden die Inhalte des Autophagosoms durch saure lysosomale Hydrolasen abgebaut.
Makroautophagie wird durch mehr als 30 Autophagie-assoziierte (Atg)-Gene reguliert. In Säugetieren regulieren Aminosäuren, Wachstumsfaktoren und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Aktivität der Schlüsselkinasen mechanistic target of rapamycin (mTOR) und AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). Diese Kinasen sind entscheidend für die Regulation der Autophagie durch phosphorylierungsabhängige Hemmung der Unc-51-ähnlichen Kinasen ULK1 und ULK2. ULK bildet einen Proteinkomplex mit Atg13, Atg101 und RB1CC1 (FIP200), der wiederum Beclin-1 (BECN1) phosphoryliert und aktiviert. Die aktiven ULK- und Beclin-1-Komplexe lokalisieren zur Phagophore, dem Ort der Autophagosomeninitiation, wo sie die Aktivierung nachgeschalteter Autophagiekomponenten ermöglichen. Der Klasse-III-Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Komplex vermittelt die Nukleation der Autophagosomen, wobei VPS34 PI phosphoryliert, um PI(3)P auf der Phagophore-Oberfläche zu erzeugen.
Weiter stromabwärts verknüpft WIPI2B das PI(3)P-Signal mit der LC3-Lipidierung über den ATG12–ATG5-ATG16L1-Komplex, der als E3-ähnliche Ligase wirkt und die Membranelongation der Phagophore unterstützt. Das ATG3/ATG7/LC3-Konjugationssystem treibt die Expansion der Phagophorenmembran voran, wobei lipidiertes LC3 (LC3-II) eine entscheidende Rolle bei der Autophagosomenreifung spielt, indem es die Fracht-Erkennung durch Adapterproteine wie Sequestosome-1 (SQSTM1/p62) ermöglicht. Das vollständig gebildete Autophagosom fusioniert über SNARE-Komplexe und UVRAG mit einem Lysosom, wodurch seine Inhalte abgebaut werden. Lysosomale Permeasen erleichtern die Freisetzung der Abbauprodukte zurück in das Zytoplasma zur Wiederverwendung.
Mitophagie ist der selektive Abbau von Mitochondrien durch Autophagie, der als Reaktion auf mitochondriale Schäden oder oxidativen Stress ausgelöst wird. Mitophagie spielt eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung von Zelldegeneration, die durch die Akkumulation dysfunktionaler Mitochondrien verursacht wird. In Säugetieren wird die Mitophagie hauptsächlich durch den PINK1-Parkin-Weg vermittelt, bei dem sich PINK1 auf beschädigten Mitochondrien ansammelt und Parkin rekrutiert, was zur Ubiquitinierung und Rekrutierung von Autophagie-Rezeptoren wie OPTN und CALCOCO2 (NDP52) führt. CALCOCO2 trägt in mehrfacher Hinsicht zur selektiven Autophagie bei. Durch die Interaktion mit Frachten und LC3 lenkt es Autophagie-Ziele in Autophagosomen. Darüber hinaus fördert CALCOCO2 die Fusion von Autophagosomen mit Endolysosomen, indem es Autophagosomen mit MYOSIN VI verbindet. Zusätzlich dienen BNIP3 und NIX als alternative Mitophagie-Regulatoren unter spezifischen physiologischen Bedingungen, wie der Erythrozytenreifung. Neuere Studien haben außerdem FUNDC1 als einen wichtigen Mitophagie-Rezeptor unter hypoxischen Bedingungen identifiziert. Die Mitophagie zielt nicht nur auf dysfunktionale Mitochondrien ab, sondern trägt auch zur Erneuerung funktionaler Mitochondrien bei, um die mitochondriale Qualitätskontrolle aufrechtzuerhalten.
Mikroautophagie umfasst die direkte Aufnahme zytoplasmatischen Materials, einschließlich Organellen wie Peroxisomen und Teilen des Zellkerns, durch Lysosomen. ATG8-Phosphatidylethanolamin(PE)-Konjugate werden in vakuoläre und lysosomale Membranen eingebaut. Sie fördern die Membrankrümmung, wodurch Einstülpungen und Tubulationen ermöglicht werden, die für die Frachtaufnahme erforderlich sind. ATG8 fungiert außerdem als Rezeptor für die selektive Sequestrierung von Frachten. Eine Fehlregulation der ATG8-PE-vermittelten Prozesse wird mit neurodegenerativen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen und alterungsbedingten Pathologien in Verbindung gebracht, was ihre Bedeutung für die zelluläre Qualitätskontrolle unterstreicht.
Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) unterscheidet sich von anderen Autophagie-Wegen, da sie nicht die Bildung von Vesikeln erfordert, sondern auf der direkten Translokation spezifischer Proteine über die Lysosomenmembran beruht. Das zytosolische Chaperon Hitzeschock-Cognat-Protein 70 (HSC70) spielt eine entscheidende Rolle bei der Substraterkennung und dem Transport zum Lysosom. Zielproteine müssen ein Pentapeptidmotiv enthalten, das mit KFERQ verwandt ist, wodurch die Bindung an HSC70 ermöglicht wird. Sobald sie erkannt wurden, werden die Substrate zur Lysosomenmembran transportiert, wo sie mit dem lysosomenassoziierten Membranprotein Typ 2A (LAMP2A) interagieren, das ihre Translokation in das lysosomale Lumen zur Degradation erleichtert. Neuere Studien deuten darauf hin, dass eine Fehlregulation der CMA zu altersbedingten Erkrankungen, einschließlich Neurodegeneration und Krebs, beiträgt, was ihre Rolle über den reinen Proteinabbau hinaus hervorhebt.
Zusätzliche Pathways and Ressourcen
Referenzen:
- : "Autophagy: cellular and molecular mechanisms." in: The Journal of pathology, Vol. 221, Issue 1, pp. 3-12, (2010) (PubMed).
- : "Autophagy--a key player in cellular and body metabolism." in: Nature reviews. Endocrinology, Vol. 10, Issue 6, pp. 322-37, (2014) (PubMed).
- : "Oxidative stress and autophagy: the clash between damage and metabolic needs." in: Cell death and differentiation, Vol. 22, Issue 3, pp. 377-88, (2015) (PubMed).
- : "Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective." in: Cell, Vol. 176, Issue 1-2, pp. 11-42, (2019) (PubMed).
- : "Novel Insights into NDP52 Autophagy Receptor Functioning." in: Trends in cell biology, Vol. 28, Issue 4, pp. 255-257, (2019) (PubMed).
- : "An update on autophagy disorders." in: Journal of inherited metabolic disease, Vol. 48, Issue 1, pp. e12798, (2024) (PubMed).
- : "Phase separation of initiation hubs on cargo is a trigger switch for selective autophagy." in: Nature cell biology, Vol. 27, Issue 2, pp. 283-297, (2025) (PubMed).
