Hedgehog Signalweg
Der Hedgehog(Hh)-Signalweg tritt bei Chordaten unterschiedlicher taxonomischer Einordnung in hochkonservierter Form auf. Er ist wesentlicher Bestandteil der Embryonalentwicklung. Der Hedgehog-Signalweg wurde erstmals anhand der Fruchtfliege Drosophila melanogaster beschrieben und abgegrenzt. Bei Säugetieren reguliert der Hedgehog-Signalweg das Zellschicksal, die Gewebepolarität, die Musterbildung in der frühen Embryogenese sowie die Morphogenese bei bestimmten Organen und Geweben. In einem Großteil des adulten Gewebes ist er stillgelegt, kann aber infolge von Verletzungen zur Unterstützung der Reparatur und Neubildung reaktiviert werden.
Unterschiedliche Hedgehog-Liganden, darunter die homologen Proteine Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) und Desert Hedgehog (Dhh), werden als Vorstufe gebildet, welche vor der Sekretion die autokatalytische Spaltung, eine C-terminale Cholesterinbindung und eine N-terminale Palmitoylierung durchlaufen. Die Freisetzung und extrazelluläre Akkumulation der gereiften Liganden wird von den Homologen des Drosophila Dispatched-Proteins reguliert. Die Bindung des sekretierten Hedgehog-Liganden an das homologe Rezeptorprotein (PTCH1, PTCH2) bewirkt die Stimulierung des Signalnetzwerks: Die unterdrückende Wirkung des PTHC auf den transmembranen Rezeptor SMO wird abgeschwächt, wodurch Gliom-assoziierte onkogene (GLI-)Transkriptionsfaktoren aktiviert werden.
Eine der wichtigsten spezialisierten Strukturen in diesem Prozess ist die auf Mikrotubuli basierende primäre Zilie. Bei Nichteinsetzen des Hedgehog-Signals konzentrieren sich unverarbeitete, nicht-aktivierende Proteine sowie ihr Regulator SUFU in der distalen Spitze der primären Zilie. Nach der Bindung des Hedgehog-Liganden verlagert sich PTCH an die Zelloberfläche und ermöglicht somit die Verlagerung von SMO zur primären Zilie sowie die Herunterregulierung von SUFU. Zahlreiche primäre Zilien von maßgeblicher Struktur haben ebenfalls eine regulatorische Wirkung auf den Hedgehog-Signalweg.
Eine anomale Hh/GLI-Regulierung führt zu schwerwiegenden Gewebestörungen und der Entwicklung einer Reihe aggressiver Krebsarten. Der Hh/GLI-Signalweg ist außerdem mit der Genregulation von Stammzellen sowie dem Überleben von Krebsstammzellen verknüpft.
References
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