JAK-STAT Signalweg
Die JAK-STAT-Signalübertragung ist bei Wirbeltieren und auch einigen anderen Vielzellern evolutionär konserviert. Die Kombination aus rezeptoraktivierten Kinasen und Transkriptionsfaktoren machen diese Signalkaskade zu einem der zentralen zellulären Regulierungswege.
Die JAK-STAT-Signalübertragung beruht bei Wirbeltieren auf einem Netzwerk aus Proteinkinasen und Transkriptionsfaktoren, mit denen Signale aus verschiedenen Rezeptorsystemen integriert werden. Zu der Vielzahl von Stimuli gehören Zytokine, Wachstumsfaktoren und Hormone, deren Bindung letztendlich zu Prozessen wie der Regulierung von Immunreaktionen und Zellwachstum, -überleben und -differenzierung führt.
Der stark konservierte Übertragungsweg umfasst im Wesentlichen drei Verarbeitungsebenen für eingehende Informationen, je nach Funktion der jeweiligen Komponenten:
- Ligandenbindung an den Rezeptor triggert Konformationsänderungen von Rezeptormolekülen.
- Diese sterische Rezeptorveränderung bringt zwei Januskinasen (JAK), die an den Rezeptor oder an Rezeptoruntereinheiten gebunden sind, in direkte Nähe und ermöglichen so die Transphosphorylierung. Die aktivierten JAKs phosphorylieren anschließend weitere Ziele.
- Die Hauptziele der Phosphorylierung sind STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Diese Transkriptionsfaktoren sind im Zytoplasma bis zur Phosphorylation durch die JAKs inaktiv. Sobald ein konserviertes Tyrosin am C-Terminus der STAT phosphoryliert wird, kann es zusammen mit SH2-Domänen als Dimerisierungsschnittstelle einer weiteren STAT agieren. Diese aktivierten STAT-Dimer werden daraufhin zum Zellkern verlagert und binden an bestimmten DNA-Motiven, um die Transkription des Zielgens zu aktivieren.
Nebenbei findet auf verschiedenen Ebenen eine Negativregulierung dieser Prozesse statt.
- Die Gentranskription von SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling) wird durch aktivierte STATs stimuliert. SOCS deaktiveren die Signalübertragung, indem sie an den phosphorylierten JAKs oder Rezeptoren binden, oder die JAK-Ubiquitinierung ermöglichen.
- Proteinhemmer von aktivierten STATs (PIAS) binden an aktivierten STATs und verhindern so, dass diese DNA binden.
- PTPs (Proteintyrosinphosphatasen) kehren die JAK-Aktivität um.
Der Prototyp des JAK-STAT-Signalwegs ist eher linear. Dennoch gibt es auch eine erhebliche gegenseitige Beeinflussung von anderen und durch andere Signalkaskaden wie MAPK-Signalwege und JAK-unabhängige STAT-Phosphorylierung durch RTKs (Rezeptortyrosinkinasen).
References:
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JAK
JAK1 (Janus Kinase 1):
JAK2 (Janus Kinase 2):
TYK2 (Tyrosine Kinase 2):
JAK3 (Janus Kinase 3):
STAT
STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1, 91kDa):
STAT2 (Signal Transducer and Activator of Transcription 2, 113kDa):
STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (Acute-Phase Response Factor)):
STAT4 (Signal Transducer and Activator of Transcription 4):
STAT5A (Signal Transducer and Activator of Transcription 5A):
STAT5B (Signal Transducer and Activator of Transcription 5B):
STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6, Interleukin-4 Induced):
SOCS
SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1):
SOCS2 (Suppressor of Cytokine Signaling 2):
CISH (Cytokine Inducible SH2-Containing Protein):
SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3):
SOCS4 (Suppressor of Cytokine Signaling 4):
SOCS5 (Suppressor of Cytokine Signaling 5):
SOCS6 (Suppressor of Cytokine Signaling 6):
PIAS
PIAS1 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 1):
PIAS3 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 3):
PIAS2 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 2):
PIAS4 (Protein Inhibitor of Activated STAT, 4):
PTP
PTPN11 (Protein tyrosine Phosphatase, Non-Receptor Type 11):
PTPN6 - SHP1:
FYN (FYN Oncogene Related To SRC, FGR, YES):
Src (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src):
GP130 family
IL6ST - CD130/gp130:
IL6R - IL-6 Receptor:
LEP - Leptin:
CTF1 - Cardiotrophin 1:
CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor):
CNTFR - CNTF Receptor alpha:
IL11 - IL-11:
IL11RA (Interleukin 11 Receptor, alpha):
IL12 (Interleukin 12):
IL12A (Interleukin 12 alpha):
IL12RB1 (Interleukin 12 Receptor beta 1):
IL12RB2 (Interleukin 12 Receptor, beta 2):
IL12B (Interleukin 12 beta):
IL6RA (Interleukin 6 Receptor, alpha):
LEPR - Leptin Receptor:
LIF (Leukemia Inhibitory Factor):
LIFR (Leukemia Inhibitory Factor Receptor alpha):
OSM - Oncostatin M:
OSMR - Oncostatin M Receptor:
Homodimeric receptors
EPO (Erythropoietin):
THPO - Thrombopoietin:
EPOR (Erythropoietin Receptor):
GH1 - Growth Hormone 1:
GH2 - Growth Hormone 2:
GHR - Growth Hormone Receptor:
MPL (Myeloproliferative Leukemia Virus Oncogene):
PRL - Prolactin:
PRLR - Prolactin Receptor:
betaC family
CSF2RB - CD131:
CSF2 - GM-CSF:
IL-3 (Interleukin 3):
CSF2RA (Colony Stimulating Factor 2 Receptor, Alpha, Low-Affinity (Granulocyte-Macrophage)):
IL3RA (Interleukin 3 Receptor, alpha):
IL5 - IL-5:
IL5RA (Interleukin 5 Receptor, alpha):
gammaC family
IL2RG (Interleukin 2 Receptor, gamma):
IL2 - IL-2:
IL2RA - CD25:
IL2RB - IL2 Receptor beta:
CD132 - IL2R:
IL13 - IL-13:
IL13RA1 - IL13 Receptor alpha 1:
IL15 - IL-15:
IL15RA (Interleukin 15 Receptor, alpha):
IL21 - IL-21:
IL21R - IL21 Receptor:
IL4 - IL-4:
IL4R - IL4 Receptor:
IL7 - IL-7:
IL7R (Interleukin 7 Receptor):
IL9 - IL-9:
IL9R - IL9 Receptor:
GPCR
Ang II - Angiotensin II:
GNAQ (Guanine Nucleotide Binding Protein (G Protein), Q Polypeptide):
HTR1A - Serotonin Receptor 1A:
HTR1B - 5HT1B Receptor:
HTR2A (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 2A):
HTR7 (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 7 (Adenylate Cyclase-Coupled)):
AGTR1 - Angiotensin II Type-1 Receptor:
Ang II/III - Angiotensin II/III:
AGT (Angiotensinogen (serpin Peptidase Inhibitor, Clade A, Member 8)):
HTR1D - 5HT1D:
HTR1E - Serotonin Receptor 1E:
HTR1F (5-Hydroxytryptamine (serotonin) Receptor 1F):
HTR2B - Serotonin Receptor 2B:
HTR4 - Serotonin Receptor 4:
HTR5A - Serotonin Receptor 5A:
HTR6 - Serotonin Receptor 6:
Interferons
IFNAR1 (Interferon alpha/beta Receptor 1):
IFNA2 (Interferon, alpha 2):
IFNA (Interferon alpha):
IFNAR2 (Interferon alpha/beta Receptor 2):
IRF9 (Interferon Regulatory Factor 9):
IFNA1 (Interferon, alpha 1):
IFNa10 - IFNA10:
IFNA13 (Interferon, alpha 13):
IFNa14 (Interferon, alpha 14):
IFNA16 (Interferon, alpha 16):
IFNa17 - IFNA17:
IFNa21 - IFNA21:
IFNa4 - IFNA4:
IFNA5 (Interferon, alpha 5):
IFNA6 (Interferon, alpha 6):
IFNa7 - IFNA7:
IFNA8 (Interferon, alpha 8):
IFNB1 (Interferon, beta 1, Fibroblast):
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