NF-kappaB Signalweg
NF-kappaB (nuclear factor k-light-chain-enhancer of activated B cells) ist eine Gruppe homo- und heterodimerischer Transkriptionsfaktoren, die zentraler Bestandteil eines Netzwerks unterschiedlicher Signaltransduktionswege sind. Eine Vielzahl von Signalen, wie etwa Zytokine, Wachstumsfaktoren und Hormone, Infektionen, oxidativer Stress, bestimmte Arzneimittel und chemische Substanzen werden auf die NF-kappaB-Komplexe übertragen und anschließend weitergegeben, um Prozesse wie Zellüberleben, -apoptose und –proliferation sowie Immunantwort und Entzündung zu beeinflussen. Aus diesem Grund sind sie hoch pleiotrop, unter anderem beeinflussen sie eine Reihe phänotypischer Eigenschaften.
NF-kappaB ist ein homo- oder heterodimerischer Komplex, der in Säugetieren durch die RHD enthaltenden Proteine RelA/p65, RelB, c-Rel, NFKB1/p105/p50 und NFKB2/p100/p52 gebildet wird. Der heterodimerische RELA/p50-Komplex des kanonischen Signalwegs scheint der häufigste zu sein. Alle NF-kappaB-Proteine haben eine N-terminale RHD, die eine bedeutende Rolle bei der DNA-Bindung, als Dimerisationsschnittstelle sowie bei der Bindung an IkappaB-Inhibitoren spielen. NF-kappaB-Proteine variieren allerdings in ihrem C-Terminus: Proteine der Klasse I RELA, RELB und c-Rel beinhalten eine Transaktivierungsdomäne, wohingegen Proteine der Klasse II NFKB1/p105/p50 und NFKB2/p100/p52 eine Ankyrin-Repeat-Transrepressionsdomäne enthalten.
Beim kanonischen Signalweg wird NF-KB im Zytoplasma durch die Interaktion mit inhibitorischen IKB-Proteinen in einem inaktiven Zustand gelassen. Nach der Stimulation des NF-kappaB-Signalwegs durch einen der obengenannten Impulse werden diese Regulatoren durch einen IKK-Kinase-Komplex aus den Proteinkinasen IKKalpha, IKKbeta und NEMO phosphoryliert. Die Phosphorylierung markiert die IkappaB-Inhibitoren für die proteasomale Degradation und setzt somit NF-kappaB frei. Sobald dies stattgefunden hat, wird NF-kappaB weiter durch posttranslationale Modifikation aktiviert und in den Kern verlagert, wo es mit spezifischen KB-Elementen interagiert . In Abhängigkeit vom Zelltyp und der Art des empfangenen Reizes wird der nicht-kanonische Signalweg einbezogen. Der Hauptregulator bei diesem Signalweg ist NF-kappaB–induzierende Kinase (NIK), die IKKalpha aktiviert und so zur Phosphorylierung von p100 führt. P100 wird anschließend zu p52 verarbeitet und führt so die Aktivierung und Kernlokalisierung des Dimers p52/RelB NF-kappaB sowie die gezielte Genexpression herbei. Der kanonische Signalweg hängt nicht von der Proteinsynthese ab und antwortet schnell auf zahlreiche Reize für eine Vielzahl nachgelagerter Auswirkungen. Im Vergleich dazu ist der nicht-kanonische Signalweg langsam und andauernd und antwortet nur auf einen Teil von Signalen für spezifischere Auswirkungen.
NF-kappaB-Signalisierung ist eng mit mehreren Signalwegen wie der MAPK-Signalisierung und dem p53-Signalweg verbunden. Darüber hinaus besteht ein signifikanter Austausch zwischen der NF-kB-Signalisierung und der Autophagie, wobei beide Signalwege gemeinsame regulatorische Mechanismen teilen, die zelluläre Prozesse wie Entzündung, Zellüberleben und Tumorprogression beeinflussen. Autophagische Aktivität kann die NF-kB-Aktivierung regulieren, indem sie den Abbau von Signalmolekülen steuert, während NF-kB selbst Autophagie-assoziierte Gene moduliert und so die zellulären Stressreaktionen integriert. Zudem ist die NF-kB-Signalisierung eng mit der Regulation der Neuroinflammation verknüpft und spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung von Immunantworten im zentralen Nervensystem. Darüber hinaus wurden Wechselwirkungen zwischen der NF-kB-Signalisierung und dem Darmmikrobiom beobachtet, bei denen bakterielle Infektionen die NF-kB-Aktivität beeinflussen und zu gastrointestinalen Entzündungsreaktionen sowie Tumorentstehung beitragen. Diese miteinander verbundenen regulatorischen Netzwerke unterstreichen die weitreichende Rolle von NF-kB über die Immunregulation hinaus, indem sie metabolische, entzündliche und zelluläre Homöostase-Mechanismen integrieren.
Zusätzliche Pathways und Ressourcen
- MAPK Signaling
- P53 Signaling
- Apoptosis
- Autophagy
- Cell-Division Cycle
- Neurodegenerative Diseases
- Hallmarks of Cancer
Referenzen:
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