Notch Signalweg
Der hoch konservierte Notch-Signalweg ist einzigartig, da es sich beim Notch-Rezeptor und einem Großteil seiner Liganden (Mitglieder der DSL(Delta/Serrate/Lag-2)-Familie) um Transmembranproteine handelt, die an der Zelloberfläche gebunden sind. Dadurch ist die Notch-Signalübertragung auf die Interaktion zwischen angrenzenden Zellen begrenzt. Die Kommunikation zwischen benachbarten Zellen ist von größter Bedeutung, insbesondere während der frühen Zell-Entwicklung, wenn die Funktion der Zelle noch nicht bestimmt ist. Der Notch-Signalweg ermöglicht Zellen, ihre eigene Identität festzulegen und gleichzeitig die Funktion und Identität von Nachbarzellen durch laterale Hemmung zu beeinflussen.
Der Kern des Notch-Signalwegs umfasst zwei angrenzende Zellen, wovon die eine einen Liganden der DSL-Familie exprimiert und die andere den Notch-Rezeptor. Wenn der Rezeptor und der Ligand sich verbinden, spalten zwei getrennte Proteasen den Notch-Rezeptor in extrazelluläre und zytosolische Komponenten. ADAM10 spaltet den extrazellulären Teil des Notch-Rezeptors, welches an seinen zugehörigen Liganden gebunden bleibt und von der Liganden-exprimierenden Zelle endozytiert wird. Gamma-Sekretase spaltet den zytosolischen Teil des Notch-Rezeptors. Dieser wandert zum Zellkern, wo er an den Transkriptionsfaktor CSL bindet. Dieser wiederum wandelt ihn von einem transkriptionellen Repressor in einen Aktivator und reguliert die Exprimierung von Notch-Zielgenen hoch.
Die jüngste Forschung hat bedeutende Einblicke in den Notch-Signalweg geliefert und dessen komplexe Rolle in verschiedenen biologischen Prozessen und Krankheiten hervorgehoben. Der Notch-Signalweg zeigt sowohl onkogene als auch tumorsuppressive Funktionen, die je nach Krebsart und zellulärem Kontext variieren. Zum Beispiel wirkt Notch bei Prostatakrebs in frühen Stadien als Onkogen, wechselt jedoch in späteren Stadien, insbesondere beim Übergang zu neuroendokrinem Prostatakrebs, zu einer tumorsuppressiven Rolle. Darüber hinaus spielt der Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Makrophagen-Phänotypen in der Tumormikroumgebung, wodurch Tumorprogression und Metastasen beeinflusst werden. Das gezielte Ansprechen dieses Signalwegs könnte die Wirksamkeit von Krebstherapien verbessern, während Fortschritte in mathematischen Modellen des Notch-Delta-Signalwegs neue Einblicke in Gewebemusterbildung und Entwicklungsbiologie bieten.
Related Pathways and Resources
References:
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