Phosphorylierungen bei SARS-CoV-2 Infektion
Das "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" (SARS-CoV-2) gehört zu den umhüllten Positiv-Sense-RNA-Viren. Die hier vorgestellte Phosphorylierungslandschaft der SARS-CoV-2-Infektion ist ein Schritt zu einem tieferen Verständnis der Virus-Wirt-Beziehung und der Impfstoffentwicklung.1
Während einer COVID-19-Infektion erfahren sowohl die Wirts- als auch die Virusproteine große Veränderungen in der Phosphorylierung. Das Virus versucht, Aktivitäten von z.B. Kinasen zu verändern, um die zelluläre Signalübertragung zu seinen Gunsten zu beeinflussen. Die Karte auf der linken Seite basiert auf der SARS-CoV-2-Virus-Wirt-Protein-Interaktionskarte von Gordon et al.2 und zeigt 40 menschliche Proteine, die während der Infektion zu mindestens zwei Zeitpunkten signifikant unterschiedlich phosphoryliert sind. Virale Proteine sind als grüne Rauten dargestellt. Interagierende humane Proteine sind als graue bzw. dunkelgraue Kreise dargestellt. PHs gehen von humanen Proteinen aus, gefärbt durch die Veränderung im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollproben (rot, Zunahme; blau, Abnahme) zu jedem Zeitpunkt (0, 2, 4, 8, 12 und 24 h nach Infektion) im Uhrzeigersinn.
Das SARS-CoV-2 N-Protein interagiert bekanntermaßen mit mehreren RNA-verarbeitenden Proteinen, die während der Infektion unterschiedlich phosphoryliert werden während der Infektion unterschiedlich phosphoryliert werden, darunter LARP1 und RRP9. Hier nimmt die LARP1 Phosphorylierung an mehreren Stellen ab, was bekanntermaßen die Affinität von LARP1 für die 3'-untranslatierten Regionen (UTRs) von mRNAs, die für ribosomale Proteine kodieren, was die Inhibition der menschlichen Proteinsynthese.3 Darüber hinaus interagiert Nsp8 mit LARP7 und MEPCE, die als Teil des 7SK small nuclear ribonucleoprotein particle (snRNP)-Komplexes wichtige Regulatoren der RNA-Polymerase II-vermittelten Transkriptionsverlängerung sind. Ihre Phosphorylierung kann den positiven Transkriptionselongationsfaktor b (PTEFb [CDK9]) und die Transkriptionsregulation des Virus beeinflussen.4
10 der 40 interagierenden Proteine sind Kinasen, eine Abnahme der Aktivität für MARK2 und PRKACA beobachtet, während CK2 eine erhöhte Aktivität zeigt. Die Veränderungen der Kinase Aktivität bieten Einblicke in die Biologie der viralen Infektion und mögliche Angriffspunkte zur Bekämpfung einer Infektion. Daher sind Kinasen als Angriffspunkte für Medikamente prädestiniert und weitere Forschungen könnten zur Entwicklung neuartiger Therapeutika führen, die für zukünftige Viruspandemien relevant sind.
SARS-CoV-2 Strukturproteine: SARS-CoV-2 Spike Protein, SARS-CoV-2 N Protein, SARS-CoV-2 E-Protein, SARS-CoV-2 M-Protein,
Alle SARS-CoV-2 Nicht-Strukturproteine: SARS-CoV-2 Nicht-Strukturproteine
SARS-CoV-2 Antikörper: anti-SARS-CoV-2 Antikörper
Referenzen:
- Bouhaddou et al.The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection, Cell (2020), doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.034
- David E. Gordon, Gwendolyn M. Jang, Mehdi Bouhaddou, Jiewei Xu, Kirsten Obernier, Matthew J. O’Meara, Jeffrey Z. Guo, Danielle L. Swaney, Tia A. Tummino, Ruth Huettenhain, Robyn M. Kaake, Alicia L. Richards, Beril Tutuncuoglu, Helene Foussard, Jyoti Batra, N. J. K. A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug Repurposing. Nature. (2020).
- Hong, S., Freeberg, M.A., Han, T., Kamath, A., Yao, Y., Fukuda, T., Suzuki, T., Kim, J.K., and Inoki, K. . LARP1 functions as a molecular switch for mTORC1-mediated translation of an essential class of mRNAs. (2017) eLife 6, e25237.
- Mbonye, U.R., Wang, B., Gokulrangan, G., Chance, M.R., and Karn, J. . Phosphorylation of HEXIM1 at Tyr271 and Tyr274 Promotes Release of PTEFb from the 7SK snRNP Complex and Enhances Proviral HIV Gene Expression. Proteomics 15, 2078–2086. (2015)
