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PI3K-Akt Signalweg

Der PI3K/AKT-Signalweg ist ein ausschlaggebender Faktor bei der zellulären Homöostase, der neurologischen Entwicklung, beim Stoffwechsel und anderen Prozessen. Er reguliert zahlreiche Abschnitte der Zellentwicklung wie die Apoptose, die Zellzyklusprogression und die Zelldifferenzierung.

Der Hauptregulator des PI3K/AKT-Signalwegs ist AKT/PKB, eine Familie dreier eng verwandter Serin/Threonin-Kinasen. AKT1/PKB Alpha spielt eine wichtige Rolle bei der Zellpoliferation und dem Zellstoffwechsel. AKT2/PKB Beta ist maßgeblich für den Glukosestoffwechsel. AKT3/PKB Gamma ist das zuletzt charakterisierte Mitglied der AKT-Familie und kommt vorwiegend im Gehirn vor, wo es für die Regulierung der mitochondrialen Biogenese zuständig ist.

Der Funktionsverlust der wichtigsten AKT-Regulatoren PI3K und PTEN kann zu einer Überaktivierung von AKT führen. PI3K ist eine Enzymfamilie, die Ptdlns (Phosphatidylinositol) phosphoryliert, um Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) herzustellen. Nach der Aktivierung durch den Rezeptor phosphoryliert Tyrosinkenase (PI3K) PIP2 zu PIP3, welches daraufhin den AKT-Signalweg aktiviert. PTEN fungiert als negativer Regulator der Signalübertragung durch die Dephosphorylierung von PIP3 zu PIP2.

Zu den primären Zielen von AKT gehören mTORC1, das die Proteinsynthese und das Zellwachstum fördert, sowie GSK3β, dessen Hemmung die Glykogensynthese verstärkt und die Apoptose verhindert. Darüber hinaus phosphoryliert und inaktiviert AKT pro-apoptotische Proteine wie BAD und FOXO-Transkriptionsfaktoren, wodurch das Zellüberleben gefördert wird. Umgekehrt aktiviert es MDM2, was zum Abbau von p53 führt und somit das Zellüberleben weiter begünstigt. Die Hemmung von TSC2 durch AKT hebt dessen Unterdrückung von mTORC1 auf, was anabole Prozesse weiter stimuliert.

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Zusätzliche Pathways and Resourcen

Referenzen:

Xie, Shi, Sheng, Han, Li, Zhao, Jiang, Feng, Li, Gu: "PI3K/Akt signaling transduction pathway, erythropoiesis and glycolysis in hypoxia (Review)." in: Molecular medicine reports, Vol. 19, Issue 2, pp. 783-791, (2019) (PubMed).
Karar, Maity: "PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis." in: Frontiers in molecular neuroscience, Vol. 4, pp. 51, (2012) (PubMed).
Kma, Baruah: "The interplay of ROS and the PI3K/Akt pathway in autophagy regulation." in: Biotechnology and applied biochemistry, Vol. 69, Issue 1, pp. 248-264, (2022) (PubMed).
Rascio, Spadaccino, Rocchetti, Castellano, Stallone, Netti, Ranieri: "The Pathogenic Role of PI3K/AKT Pathway in Cancer Onset and Drug Resistance: An Updated Review." in: Cancers, Vol. 13, Issue 16, (2021) (PubMed).
Hennessy, Smith, Ram, Lu, Mills: "Exploiting the PI3K/AKT pathway for cancer drug discovery." in: Nature reviews. Drug discovery, Vol. 4, Issue 12, pp. 988-1004, (2006) (PubMed).

Mutationen in AKT-Genen führen häufig zu einer Deregulation dieser Prozesse und der Entstehung unterschiedlicher Krebsformen. Eine Überaktivierung von AKT führt ebenfalls zu einer erhöhten Glykolyse und unterstützt somit die metabolische Transformation von Krebszellen. AKT spielt eine Rolle bei der Entwicklung einer Resistenz gegenüber Krebsmedikamenten und ist deshalb Gegenstand der präklinischen und klinischen Forschung. Dennoch ist die Aktivierung von AKT meist nicht ausreichend und weitere Mutationen sind nötig, um den Phänotyp von Krebs zu verursachen.

Akt

AKT1 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 1):

AKT2 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 2):

AKT3 (V-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 3 (Protein Kinase B, Gamma)):

AMPA receptors

GLUR1 - Glutamate Receptor 1:

GRIA2 (Glutamate Receptor, Ionotropic, AMPA 2):

GRIA3 - Glutamate Receptor 3:

GRIA4 (Glutamate Receptor, Ionotropic, AMPA 4):

Apoptosis

BCL2 - Bcl-2:

MDM2 (Mdm2, p53 E3 Ubiquitin Protein Ligase Homolog (Mouse)):

BAD (BCL2-Associated Agonist of Cell Death):

BAX (BCL2-Associated X Protein):

BCL2L11 - BIM:

FOXO1 (Forkhead Box O1):

TP53 - p53:

Cell cycle

CCNA2 - Cyclin A:

CDKN1A - p21:

CCND1 - Cyclin D1:

CDK2 (Cyclin-Dependent Kinase 2):

CDK2AP2 (Cyclin-Dependent Kinase 2 Associated Protein 2):

GSK3a - GSK3 alpha:

Cell survival

EIF4EBP1 - eIF4EBP1:

RPS6KB1 (Ribosomal Protein S6 Kinase, 70kDa, Polypeptide 1):

ATG13 (Autophagy Related 13):

RPS6KB2 (Ribosomal Protein S6 Kinase, 70kDa, Polypeptide 2):

Glucose metabolism

GYS1 - Glycogen Synthase 1:

PIP5K1B (Phosphatidylinositol-4-Phosphate 5-Kinase, Type I, beta):

PFKFB2 (6-phosphofructo-2-Kinase/fructose-2,6-Biphosphatase 2):

GSK3a - GSK3 alpha:

HK2 - Hexokinase 2:

PIP5K1A (Phosphatidylinositol-4-Phosphate 5-Kinase, Type I, alpha):

PIP5K1C (Phosphatidylinositol-4-Phosphate 5-Kinase, Type I, gamma):

Immune response

GSK3a - GSK3 alpha:

NCF1 (Neutrophil Cytosol Factor 1):

CHUK - IKK alpha:

MAP3K8 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 8):

mTORC1

GBL (G protein beta subunit-like):

RPTOR - Raptor:

DEPTOR (DEP Domain Containing mTOR-Interacting Protein):

mTOR - MTOR:

mTORC2

DEPTOR (DEP Domain Containing mTOR-Interacting Protein):

TNPO1 - Transportin 1:

mTOR - MTOR:

MAPKAP1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Associated Protein 1):

GBL (G protein beta subunit-like):

PRR5 (Proline Rich 5 (Renal)):

Neural development

HTT - Huntingtin:

PDK

PDPK1 (3-phosphoinositide Dependent Protein Kinase-1):

PDK1 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1):

PDK2 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isozyme 2):

PDK3 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isozyme 3):

PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isozyme 4):

PHLPP

PHLPP1 (PH Domain and Leucine Rich Repeat Protein Phosphatase 1):

PHLPP1 Antikörper

PHLPP2 (PH Domain and Leucine Rich Repeat Protein Phosphatase 2):

PI3K

PIK3CA (Phosphoinositide-3-Kinase, Catalytic, alpha Polypeptide):

PIK3R5 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 5):

PIK3CG - PIK3 gamma:

PIK3R6 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 6):

PIK3R5 (Phosphoinositide-3-Kinase, Regulatory Subunit 5):

PP2A

PPP2CA (Protein Phosphatase 2, Catalytic Subunit, alpha Isozyme):

PPP2R4 (Protein Phosphatase 2A Activator, Regulatory Subunit 4):

MTS - Microtubule Star:

Microtubule Star Antikörper

PPP2R1A (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit A, alpha):

PPP2R1B (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit A, beta):

PPP2R3A (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B'', alpha):

PPP2R3A Antikörper

PPP2R3C (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B'', gamma):

PPP2R5A (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B' alpha):

PPP2R5B (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', beta):

PPP2R5D (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', delta):

PPP2R5E (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', epsilon Isoform):

PPP2R5C (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B', gamma):

PPP2R2B (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B, beta):

PPP2R2C (Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B, gamma):

PPP2R3B (Protein Phosphatase 2A 48 KDa Regulatory Subunit):

Weitere

HBXIP (Hepatitis B Virus X-Interacting Protein):

LAMTOR2 (Late Endosomal/lysosomal Adaptor, MAPK and mTOR Activator 2):

MAPKSP1 (Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1 Interacting Protein 1):

PITRM1 (Pitrilysin Metallopeptidase 1):

PPP1R2 (Protein Phosphatase 1, Regulatory (Inhibitor) Subunit 2):

PPP1R2 Antikörper

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