SARS-CoV-2 ist ein umhülltes, positiv-strangorientiertes, einzelsträngiges RNA beta Coronavirus, das zur Ordnung der Nidovirales gehört. In den ersten drei Monaten seit seiner erstmaligen Identifizierung im Dezember 2019 hat SARS-CoV-2 weltweit mehr als 800.000 bestätigte Fälle und über 40.000 Todesfälle des damit verbundenen schweren akuten respiratorischen Syndroms COVID-19 (Coronavirus-Krankheit 2019)1 verursacht.
Gegenwärtig ist kein Impfstoff verfügbar, um die Ausbreitung des Virus einzudämmen. Eine mögliche Quelle für COVID-19-Therapeutika sind bestehende antivirale Reagenzien, die entweder bereits für die Behandlung der beiden anderen Atemwegssyndrome - SARS und MERS -, die durch humane Coronaviren (hCoVs)2,3 verursacht werden, zugelassen sind oder sich in der Entwicklung befinden. Ein tieferes Verständnis der Funktion des Virus und seiner Proteine ist essentiell für den gezielten Einsatz bestehender und die Entdeckung neuer Medikamente4,5,6.
Das 30kb große SARS-CoV-2-Genom kodiert für 16 nicht-strukturelle Proteine (Nsp1-16), vier Strukturproteine (Spike, Hülle, Nukleokapsid, Membran) und neun putative akzessorische Faktoren7. Viele dieser Proteine und Polypeptide haben eine Reihe von Interaktionspartnern, insbesondere in Lungenzellen, dem primären Infektionsort des Virus. Diese Interaktionen mit der Wirtszelle bestimmen die Fähigkeit des Virus, die Zelle zu infizieren, sein Genom zu reproduzieren und die Produktion und Freisetzung neuer Viruspartikel auszulösen. Darüber hinaus scheinen mehrere Virusproteine Interaktionspartner zu haben, die angeborene Immunwege wie den Interferon-Signalweg, die NF-kappa-B-Entzündungsreaktion, die Typ-I-Interferon-Produktion und die IRF-3-Aktivierung beeinflussen.
Mindestens einige der Mitglieder der dritten Gruppe von SARS-CoV-2-Proteinen, die neun akzessorischen Faktoren (Orf3a-10), wurden mit der Progression von COVID-19 in Verbindung gebracht. Orf3a induziert Apoptose und aktiviert vermutlich NF-kB und das NLRP3-Inflammasom, das an der Pyroptose, einer stark entzündlichen Form der Apoptose, beteiligt ist. Die Typ-I-Interferon (IFN)-Antagonisten Orf6 und Orf9b hemmen die IFN-Antwort, die wichtigsten angeborenen antiviralen Zytokine.
Einige dieser regulatorischen Funktionen werden mit anderen humanpathogenen Viren geteilt. Daher könnte ein tieferes Verständnis dieser Mechanismen zur Identifizierung von Targets und zur Entwicklung neuer Therapeutika führen, die für zukünftige Viruspandemien relevant sind.
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