T-Zell Rezeptor Signalweg
Der T-Zell Rezeptor (TCR) ist ein Proteinkomplex auf der Oberfläche von T-Zellen und dient der Erkennung von Antigenen. Durch Aktivierung wird eine Signalkaskade in Gang gesetzt die in der T-Zelle Differenzierung, Vermehrung und Ausschüttung von Cytokinen induziert.
Src-family Kinasen (SFKs) Lck und Fyn phosphorylieren TCR ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) im CD3 Komplex und ermöglichen Zap-70 so and ITAM zu binden. Phosphorylierung und Aktivierung wird durch den CD45 Rezeptor reguliert. Die Bindung bringt Zap-70 in Position seinerseits das transmembrane Protein Linker of activated T-Cells (LAT) zu phosphorylisieren.
SLP-76 und andere Signalproteine binden nun an LAT und werden ebenfalls durch ZAP-70 phosphoryliert. SLP-76 begünstigt die Bindung von Vav(GEF), den Adaptorproteinen NCK und GADS und der T-Zellkinase (Itk). Itk aktiviert PLCγ1 was zur Hydrolyse von Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) führt, die beiden sekundären Messenger Diacylglycerol (DAG) und Inositol Trisphosphate (IP3) werden gebildet. DAG aktiviert PKC und den MAPK/Erk Signalweg wodurch die Transkriptionsfaktoren NF-κB und ATF2 aktiviert werden. IP3 induziert die Freisetzung von Ca2+ aus dem ER, was gleichzeitig die Aufnahme von extrazellulären Ca2+ Kationen mittels Calcium Release-activated Ca2+ (CRAC) Kanälen auslöst. Calmodulin-Kalzium Komplexe aktivieren die Phosphatase Calcineurin. Transkriptionsfaktor NFAT wird ebenfalls aktiviert und ermöglicht die Transkription von IL-2 im Zellkern.
Zur Verbesserung einer zielgerichteten Zellantwort werden die Signalkaskaden an mehreren Stellen reguliert. Extrazelluläre Signale nehmen durch Oberflächenrezeptoren wie CD28 oder LFA-1 zusätzlich Einfluss. Außerdem ist eine strenge negative Regulierung wichtig, um eine Überaktivierung des Signalwegs und die damit verbundene Immunreaktion zu verhindern.
Eine gestörte TCR-Signalübertragung kann zu einer Dysregulation des Immunsystems führen und zu Krankheiten wie Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Typ-1-Diabetes beitragen. In der Onkologie ist die Modulation der TCR-Signalübertragung von zentraler Bedeutung für adoptive T-Zell-Therapien, einschließlich der chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Therapie und gentechnisch veränderter TCR-T-Zellen, die die Antigenerkennung und Tumorbeseitigung verbessern. Darüber hinaus haben Checkpoint-Inhibitoren, die auf Moleküle abzielen, die der TCR-Aktivierung nachgeschaltet sind, wie CTLA-4 und PD-1, die Krebsbehandlung revolutioniert, indem sie erschöpfte T-Zellen wiederbeleben. Die aktuelle Forschung erforscht weiterhin Möglichkeiten zur Feinabstimmung der TCR-Signalübertragung mit dem Ziel, präzisere Immuntherapien mit geringerer Toxizität sowie neue Strategien zur Wiederherstellung der Immunhomöostase bei Autoimmunkrankheiten zu entwickeln. Diese Fortschritte unterstreichen die klinische Relevanz der TCR-Signalübertragung und ihr Potenzial als therapeutisches Ziel in verschiedenen Krankheitsbereichen.
Zusätzliche Pathways and Ressourcen
- Human Leukocyte Antigen
- Autoimmune Diseases
- Multiple Sclerosis
- Rheumatoid Arthritis
- Hallmarks of Cancer
- Cancer Immune Checkpoints
- CAR-T Immunotherapy Research
Referenzen:
- : "Protein kinase C activation inhibits tyrosine phosphorylation of Cbl and its recruitment of Src homology 2 domain-containing proteins." in: Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), Vol. 162, Issue 12, pp. 7095-101, (1999) (PubMed).
- : "Cbl promotes ubiquitination of the T cell receptor zeta through an adaptor function of Zap-70." in: The Journal of biological chemistry, Vol. 276, Issue 28, pp. 26004-11, (2001) (PubMed).
- : "Rapid method for processing entire biopsy pieces for light and electron microscopy." in: Laboratory practice, Vol. 23, Issue 2, pp. 59-60, (1974) (PubMed).
- : "TCR Signal Strength Alters T-DC Activation and Interaction Times and Directs the Outcome of Differentiation." in: Frontiers in immunology, Vol. 7, pp. 6, (2016) (PubMed).
- : "A Phosphosite within the SH2 Domain of Lck Regulates Its Activation by CD45." in: Molecular cell, Vol. 67, Issue 3, pp. 498-511.e6, (2017) (PubMed).
- : "The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention." in: Nature reviews. Immunology, Vol. 20, Issue 6, pp. 363-374, (2020) (PubMed).
- : "A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice." in: Nature reviews. Immunology, Vol. 20, Issue 11, pp. 651-668, (2020) (PubMed).
- : "Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence of SARS-CoV-2 epitopes in COVID-19 cases." in: Cell reports. Medicine, Vol. 2, Issue 2, pp. 100204, (2021) (PubMed).
