TLR Signalweg
Als Teil des angeborenen Immunsystems trägt der Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signalweg zur ersten Verteidigungslinie gegen mikrobielle Krankheitserreger bei. Das angeborene Immunsystem wurde in der Vergangenheit als unspezifisch in Bezug auf die Reaktion auf verschiedene eindringende Krankheitserreger angesehen und richtete sich gegen ein breites Spektrum an pathogenen Organismen, einschließlich Viren, Bakterien und Pilzen. Dieses Paradigma änderte sich mit der Entdeckung des Toll-Rezeptors in Drosophila grundlegend.
Bis heute sind 10 Mitglieder der Familie beim Menschen und 13 bei der Maus identifiziert worden. Auch in Pflanzen wurden Homologe entdeckt, was den hohen Grad der Konservierung in dieser Rezeptorklasse verdeutlicht.
Die verschiedenen TLRs erkennen spezifische pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs). Die chemische Natur dieser PAMPs ist sehr vielfältig; z.B. Lipopolysaccharide (LPS) von gramnegativen Bakterien werden von TLR4 erkannt, während TLR5 das bakterielle Protein Flagellin erkennt. Liganden für TLR3, 7, 8 und 9 sind Nukleinsäuren, und TLR2 ist spezifisch für Lipoproteine.
Die Bindung eines TLR-Liganden an die N-terminale Ektodomäne eines TLR führt zur Bildung von TLR-Homo- oder Heterodimeren. Nach der Dimerisierung werden die TLR-Signale über eine zytoplasmatische C-terminale Toll-IL-1-Rezeptor (TIR)-Domäne an eine Reihe von Adapterproteinen weitergeleitet.
Im weiteren Verlauf der TLR-Signalübertragung sind zwei verschiedene Signalwege beteiligt, bei denen entweder TRIF (TICAM2) oder MyD88 die Schlüsselkomponente ist. Beide Wege kulminieren in der Induktion von inflammatorischen Zytokinen (TNF, IL-6, IL-12), Typ-I-Interferonen (IFN-alpha, IFN-beta) oder Apoptose. Darüber hinaus induziert die TLR-Signalisierung die Reifung dendritischer Zellen und trägt somit zur adaptiven Immunantwort bei.
TLR3 ist in der Lage, dsDNA zu erkennen und reagiert auf virale Infektionen.
SARS-CoV-2 weicht der Wirtsantwort effektiv aus, indem es die Immunantwort in mehreren Punkten manipuliert. Sowohl die Zytokin- als auch die Intererfonsignalisierung ist gestört.
Mehr Informationen zu SARS-CoV-2 Interferon Antagonismus und Antikörpern für die Hauptakteure und Inhibitoren.
Referenzen
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