Unfolded Protein Response
Die Unfolded Protein Response (UPR) ist eine zelluläre Stressantwort, die in eukaryotischen Zellen als Reaktion auf endoplasmatisches Retikulum (ER)-Stress aktiviert wird – eine Akkumulation ungefalteter Proteine im ER-Lumen. ER-Stress kann durch verschiedene Bedingungen verursacht werden, wie z. B. hohe Proteinnachfrage, Virusinfektionen, Energiemangel oder übermäßigen oxidativen Stress. Die UPR-Signalübertragung ist hochreguliert und dynamisch und integriert Informationen über Art, Intensität und Dauer des Stressreizes, wodurch das Zellschicksal bestimmt wird1.
Die Regulierung der UPR erfolgt durch drei Hauptproteine: Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), Activating Transcription Factor 6 (ATF6) und Protein Kinase RNA-like ER Kinase (PERK)2. Der Unfolded Protein Response Regulator BiP/GRP78 kann diese Proteine binden und inaktivieren3. Fehlgefaltete Proteine binden BiP und setzen dadurch die UPR-Effektormoleküle frei, was zu ihrer Reaktivierung führt. IRE1α kann zusätzlich direkt an fehlgefaltete Proteine binden, was seine Aktivierung auslöst. Die Aktivierung von PERK führt zur Phosphorylierung des eukaryotischen Initiationsfaktors eIF2α. Phosphoryliertes eIF2α hemmt die Proteinsynthese, um die Homöostase wiederherzustellen, während gleichzeitig ATF4 aktiviert wird. Bei ER-Stress wird ATF6p90 zum Golgi transportiert, wo es durch MBTPS1 (Membrane-Bound Transcription Factor Peptidase, Site 1) und MBTPS2 (Membrane-Bound Transcription Factor Peptidase, Site 2) gespalten wird, wodurch das aktive Transkriptionsfaktor-Fragment ATF6p50 entsteht4.
IRE1 oligomerisiert und aktiviert seine Ribonuklease-Domäne durch Autophosphorylierung. Aktiviertes IRE1 katalysiert die Exzision eines 26-Nukleotid-Introns aus der XBP1u-mRNA, ähnlich wie bei der Prä-tRNA-Spaltung5. Das Entfernen dieses Introns bewirkt eine Verschiebung des Leserasters in der XBP1-codierenden Sequenz, was zur Translation eines 376-Aminosäure, 40-kDa-XBP-1s-Isoforms führt.
Aktiviertes ATF6p50 und XBP1 binden anschließend an das ER-Stress-Response-Element (ERSE) und das UPR-Element (UPRE), wodurch Zielgene exprimiert werden, die für ER-Chaperone und ER-assoziierte Abbaufaktoren (ERAD) kodieren, die am Abbau ungefalteter Proteine beteiligt sind6. Die Aktivierung der UPR erhöht die Proteinfaltung, den Transport und den ER-assoziierten Proteinabbau (ERAD), während die Proteinsynthese gehemmt wird, um die ER-Homöostase wiederherzustellen. Wenn diese adaptiven Mechanismen den Protein-Faltungsdefekt nicht beheben können, leiten die Zellen die Apoptose ein.
Die Unfolded Protein Response ist entscheidend für die Regulierung der Immunzell-Homöostase, der Immunüberwachung und der Neuroinflammation. Chronischer ER-Stress und eine verlängerte UPR-Aktivierung in Mikroglia und Astrozyten tragen zu neurodegenerativen Erkrankungen bei, indem sie die Sekretion von Zytokinen und die Antigenpräsentation modulieren. Dieses Ungleichgewicht kann entweder Neuroinflammation verstärken oder die Immunüberwachung unterdrücken, was zur pathologischen Proteinanreicherung führt. Das gezielte Ansprechen von UPR-Signalwegen bietet potenzielle therapeutische Strategien zur Wiederherstellung des zellulären Gleichgewichts und zur Reduzierung der Neurotoxizität bei neurodegenerativen Erkrankungen8.
Im Kontext von Krebs spielt die UPR eine doppelte Rolle bei der Erschöpfung von T-Zellen und der Immunevasion. Anhaltender ER-Stress kann die Immunsuppression fördern, während Tumorzellen UPR-Signalwege nutzen, um ihr Überleben zu sichern und der Immunerkennung zu entgehen. Die gezielte Modulation zentraler UPR-Komponenten wie IRE1-XBP1 und PERK-eIF2α kann jedoch dazu beitragen, die Antitumor-Immunität zu stärken. Therapeutische Strategien konzentrieren sich zunehmend darauf, die UPR selektiv zu beeinflussen, um die Immunsuppression zu verringern und die Funktion von T-Zellen zu verbessern, was die UPR zu einem vielversprechenden Ziel in der Krebsimmuntherapie macht.
Verwandte Signalwege und Ressourcen
Referenzen:
- : "The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond." in: Nature reviews. Molecular cell biology, Vol. 13, Issue 2, pp. 89-102, (2012) (PubMed).
- : "Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response." in: Nature reviews. Molecular cell biology, Vol. 8, Issue 7, pp. 519-29, (2007) (PubMed).
- : "Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response." in: Nature cell biology, Vol. 2, Issue 6, pp. 326-32, (2000) (PubMed).
- : "ER stress induces cleavage of membrane-bound ATF6 by the same proteases that process SREBPs." in: Molecular cell, Vol. 6, Issue 6, pp. 1355-64, (2001) (PubMed).
- : "Cotranslational targeting of XBP1 protein to the membrane promotes cytoplasmic splicing of its own mRNA." in: Molecular cell, Vol. 34, Issue 2, pp. 191-200, (2009) (PubMed).
- : "The unfolded protein response: a stress signaling pathway critical for health and disease." in: Neurology, Vol. 66, Issue 2 Suppl 1, pp. S102-9, (2006) (PubMed).
- : "Manipulation of the unfolded protein response: A pharmacological strategy against coronavirus infection." in: PLoS pathogens, Vol. 17, Issue 6, pp. e1009644, (2021) (PubMed).
- : "Understanding the Unfolded Protein Response (UPR) Pathway: Insights into Neuropsychiatric Disorders and Therapeutic Potentials." in: Biomolecules & therapeutics, Vol. 32, Issue 2, pp. 183-191, (2024) (PubMed).
- : "The Unfolded Protein Response in Immune Cells as an Emerging Regulator of Neuroinflammation." in: Frontiers in aging neuroscience, Vol. 13, pp. 682633, (2021) (PubMed).
