VEGF Signaling
Vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGFs) bilden eine Unterfamilie von Wachstumsfaktoren, die das Wachstum neuer Blutgefäße stimulieren. VEGFs sind wichtige Signalproteine und initiieren die Angiogenese über mehrere Signalwege. Alle Mitglieder der VEGF-Familie stimulieren zelluläre Reaktionen durch Bindung an Tyrosinkinase-Rezeptoren (VEGFRs) auf der Zelloberfläche. Nach der Bindung werden sie durch Transphosphorylierung aktiviert und dimerisieren. VEGFR-2 scheint fast alle bekannten zellulären Reaktionen auf VEGF zu vermitteln1. Nach der Rezeptordimerisierung und Autophosphorylierung werden mehrere SH2-Domänen enthaltende Signaltransduktionsmoleküle aktiviert, wie z. B. PLC-γ, VRAP (VEGF-Rezeptor-assoziiertes Protein), Sck und Src2.
PLC-Gamma katalysiert die Hydrolyse von PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat) und erzeugt IP3 (Inositoltrisphosphat) und DAG (Diacylglycerol), die die Freisetzung von Ca2+ aus internen Speichern stimulieren. Die Ca2+-Freisetzung fördert die Produktion von NO (Stickstoffmonoxid) über NOS (Stickstoffmonoxidsynthase) sowie die Aktivierung von PKC (Proteinkinase-C). NO reguliert die Hämatopoese und moduliert das Zellwachstum. Zusammen mit der PKC-Aktivierung über DAG ermöglicht die Bildung des SHC-GRB2-SOS-Komplexes den Raf1-MEK-ERK-Weg3. Das Überlebenssignal der Zelle wird hauptsächlich durch die PI3K-vermittelte Aktivierung von Akt/PKB (Proteinkinase-B) vermittelt. BAD sowie Caspase-9 können Akt/PKB inaktivieren, was letztendlich zur Apoptose anstelle von Zellüberleben führt. Der p38-Weg überträgt die VEGF-Information zur Aktinorganisation über MAPKAPK2/3 (MAP-Kinase-aktivierte Proteinkinase-2/3) und Phosphorylierung des F-Aktin-Polymerisationsmodulators HSP27 (Hitzeschockprotein-27). Die Aktivierung von PTK2 und Paxillin über VEGFR2 führt zur Rekrutierung von Talin und Vinculin zur fokalen Adhäsionsplatte4. Diese Aktin-ankernden Proteine unterstützen weiter die Aktinumorganisation5.
Die VEGF-Signalübertragung ist essentiell für die normale vaskuläre Entwicklung und Homöostase. Unter pathologischen Bedingungen können jedoch hohe VEGF-Spiegel zur Bildung pathologischer Gefäße durch Angiogenese führen. So wird die VEGF-Signalübertragung nach einem ischämischen Schlaganfall oder einer Verletzung des zentralen Nervensystems induziert und kann zu zerebraler Angiogenese, erhöhter Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und Funktionsstörungen führen. VEGF erleichtert nicht nur die Tumorangiogenese, sondern fungiert auch als Überlebensfaktor für metastatische Zellen. Im Brustkrebs beeinflusst VEGF beispielsweise direkt die Tumorinvasion und Migration, wobei eine reduzierte VEGF-Expression zu einer erhöhten Apoptose in metastatischen Zellen führt. Eine VEGF-Überexpression kann auch zu Gefäßerkrankungen in der Netzhaut des Auges und anderen Körperregionen führen. Medikamente wie Pegaptanib, Bevacizumab und Ranibizumab können VEGF hemmen und diese Krankheiten kontrollieren oder verlangsamen.
Die VEGF-Signalübertragung spielt auch eine Rolle in nicht-endothelialen Zellen wie Epithelzellen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass VEGF/VEGFR-2-Signalübertragung die Proliferation der Gallengänge sowohl auf autokrine als auch auf parakrine Weise stimuliert, was auf ihre Beteiligung an der Biologie der biliären Epithelzellen unter normalen und pathologischen Bedingungen hindeutet.
Verwandte Signalwege und Ressourcen
Referenzen:
- : "VEGF receptor signal transduction." in: Science's STKE : signal transduction knowledge environment, Vol. 2001, Issue 112, pp. re21, (2002) (PubMed).
- : "Shc contains two Grb2 binding sites needed for efficient formation of complexes with SOS in B lymphocytes." in: Molecular and cellular biology, Vol. 17, Issue 7, pp. 4087-95, (1997) (PubMed).
- : "Varicella-zoster virus infection of human astrocytes, Schwann cells, and neurons." in: Virology, Vol. 179, Issue 2, pp. 834-44, (1990) (PubMed).
- : "Human immunodeficiency virus tat modulates the Flk-1/KDR receptor, mitogen-activated protein kinases, and components of focal adhesion in Kaposi's sarcoma cells." in: Journal of virology, Vol. 72, Issue 7, pp. 6131-7, (1998) (PubMed).
- : "New insights on the role of vascular endothelial growth factor in biliary pathophysiology." in: JHEP reports : innovation in hepatology, Vol. 3, Issue 3, pp. 100251, (2021) (PubMed).
(6) David O. Bates: "Vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren und vaskuläre Permeabilität" in: Cardiovasc Res. ; 87(2): 262–271, (2010)
